当评析药用卤化丁基胶塞质量标准试行控制一

评析药用卤化丁基胶塞质量标准(试行)控制(一)

随着当前淘汰天然胶塞的大限将至，现行丁基胶塞的两个试行标准，其控制项目的设置、质量标准及检验方法等再次受到了丁基橡胶塞供应厂商与相关制药企业的普遍关注。本文想就这两个试行标准的控制项目谈谈本人的一些看法，供广大生产和使用丁基胶塞的同仁参考。

根据２０００年药监局国药管注?眼２０００?演４６２号文及国食药监注?眼２００４?演３９１号文件《关于进一步加强直接接触药品的包装材料和容器监督管理的通知》精神，曾长期使用的药用天然胶塞于２００４年年底退出医药领域，取而代之的是药用丁基胶塞。考虑到目前取代工作的进程以及市场供应的情况，国家食品药品监管局于２００５年１月１２日再次发文国食药监注?眼２００５?演１３号《关于进一步做好淘汰普通天然胶塞工作的通知》，给予一些注射剂用天然胶塞以半至１ 年不等的宽限期。为做好丁基橡胶逐步替代天然橡胶的工作，国家药监局曾于２００２年７月１１日颁布了两个药用卤代（氯化／溴化）丁基橡胶塞的试行标准，并于同年１２月１日起正式施行。随着当前淘汰天然胶塞的大限将至，现行丁基胶塞的两个试行标准，其控制项目的设置、质量标准及检验方法等再次受到了丁基橡胶塞供应厂商与相关制药企业的普遍关注。本文想就这两个试行标准的控制项目谈谈本人的一些看法，供广大生产和使用丁基胶塞的同仁参考。

在分析药用卤化丁基橡胶塞质量控制项目前，为便于我们能更好地理解设置控制项目的目的和意义，我们先来分析一下胶塞中的成分。顾名思义，药用卤化丁基橡胶塞的主体材料即是卤化丁基橡胶，目前有氯化丁基胶与溴化丁基胶两种。丁基橡胶是异丁烯单体与少量异戊两烯共聚而成，而卤化丁基橡胶则是改性的丁基橡胶，它通过在丁基橡胶的共聚主链上引入卤素原子氯或溴，卤化后以此提高丁基橡胶的活性，增加丁基橡胶硫化的反应速度，也可以使之与其它不饱和橡胶产生相容性，提高自黏性和互黏性，以及硫化交联能力。药用卤化丁基橡胶塞一方面减少了其原料中的助剂成分，使胶塞对药品的污染（析出物与微粒等）降低到很低的水平，同时也能保持丁基橡胶的原有特性。

下面将就两个药用卤化丁基橡胶塞试行标准中的质量控制项目分别给予讨论，以期在试行共有7个主要模块标准正式转正时能更好地完善质量控制项目提出个人的一些看法。

外观

现行的两个根据外观质量缺陷对药品质量影响的重要性，提供了三个不同等级的可接受质量水平（ＡＱＬ），从保护供求双方利益的角度考虑，笔者认为一般应采用检验水平Ⅱ级。

鉴别

鉴别试验采用传统的化学鉴别法与现代仪器分析红外鉴别法相结合。试行标准利用化学鉴别法可对丁基橡胶的卤化种类进行确定，该分析方法具有较强的专属性，并对配方也有一定的控制作用；利用现代分析仪器进行化合物的鉴别，红外吸收光谱的特征性较强，相对其它光谱分析法更可靠，更有效，试行标准采用药典的红外分光光度法，即通过依靠与对照图谱峰值核对或图谱核对进行鉴别。

穿刺落屑与不溶性微粒

穿刺落屑和不溶性微粒与橡胶塞配方密切相关。卤化丁基橡胶与其它橡胶一样，没有弹性，只有可塑性，容易塑成任何形状，为赋予药用橡胶塞以适合的硬度、强力和撕裂强度等物理性能，满足药品生产和临床使用要求，必须在其主体材料中加入适量的助剂和以无机材料为主的填充物，经硫化工艺硬化形成瓶塞制品，此类物质约占整体配方的５０％。

橡胶塞配方中含胶量的高低，将直接影响胶塞制品的弹性、硬度、定伸强度等物理性能，从而影响穿刺落屑指标。据资料报道，对同一配方而言，穿刺落屑性能随着含胶率的提高会有较大改善，但并非越高越好，含胶率在４９％～５７％之间时其性能达到最佳。另外，湖北华强的张文芳为考核不同种类的增塑剂及其并用对丁基橡胶穿刺落屑性能的影响，从其所作的试验中并未发现并用增塑剂能够明显改善胶塞的穿刺落屑性能。但从树脂硫化体系中发现ＭＬＥ和Ｈ３００对改善穿刺落屑性能效果最佳。

除此之外，从橡胶塞本身的结构来看，穿刺部位的厚度，即穿刺运行距离，与胶塞的穿刺落屑有明显的相关性，落屑性能随穿刺部位厚度的增加而依然会不好用变差。因此，在确保胶塞具有良好的气密性和穿刺性能的前提下，设计的穿刺厚度应在１．５ｍｍ～２．１ｍｍ之间，以减少临床使用时穿刺落屑对药物的污染。另外，胶塞在经湿热、干热或射线辐射等灭菌工艺后，也会在化学结构上发生一些改变，出现程度不等的老化现象，已有实验证明胶塞在灭菌前后穿刺落屑数会有一定程度的增加，并且干热灭菌较湿热灭菌对胶塞穿刺落屑等性能的影响要大，为此，有条件的制药企业在选择药用胶塞灭菌方式时应优先选用灭菌效果更可靠的湿热灭菌法。现行的两个卤化丁基橡胶塞试行标准在输液瓶用胶塞穿刺落屑项目的测定方法中，未要求与抗生素瓶用胶塞一样，在检测前须对样品进行湿热灭菌预处理，这样测得的结果会比临床使用时的穿刺落屑少。笔者认为，输液产品在生产工艺中同样需要经过湿热灭菌工序，输液瓶用胶塞穿刺落屑的样品也应进行预处理。

不溶性微粒包括可见微粒?穴≥２５μｍ?雪与不可见微粒（＜２５μｍ）。由于微粒的来源比较多，成分也较复杂，既有配方中析出的组份，又有外来的污染粒子。已经鉴别出来的有：碳黑、碳酸钙、氧化锌、纤维素、纸屑、粘土、玻璃屑、细菌、真菌、硅酸盐和铁等物质。目前现行的由ＳＦＤＡ颁发的两个卤化丁基橡胶塞的试行标准，不仅规定了不溶性微粒的检测方法，同时也规定了具体的控制指标。但笔者认为，一方面，胶塞不溶性微粒的测试结果受多种因素的影响，其重现性差，不同的实验室、不同的检测设备、不同的检测环境以及不同的检测人员，都将导致不同的检测结果。另一方面，胶塞经运输途中的相互挤压和摩擦，以及不同的运输方式或不等的运输路途，都会使其微粒有不同程度地增加。况且，制药企业对药用橡胶的需求也是各不相同的，有些用户在胶塞使用前自己进行清洗硅化，而有些用户则采用待灭菌胶塞或直接使用已灭菌胶塞。显然，胶塞生产厂对药厂需清洗硅化的胶塞进行不溶性微粒控制就显得没有必要，而对于待灭菌胶塞或已灭菌胶塞，则可根据药厂包装产品的具体要求，由供求双方协商制定微粒的控制水平。目前国际标准中也只是提供可见粒子和不可见粒子的检测方法，并没有给出具体的控制指标。笔者认为，这种处理比较合理，在修改此两个试行标准时可借鉴先进国家的做法。

胶塞和容器的密合性与自密封性

胶塞和容器的密合性不仅要求整个包装系统在常压下有较好的性能，而且也要求它在一定的真空度下仍具良好的气密性，以满足某些须负压包装的药物的需求。

胶塞的自密封性指标主要是针对有些药品在临床使用时，瓶塞需多次穿刺，为确保注意仪器最大输入限制要求药品质量免受外来因素的影响而设立的。注射剂，尤其是一些对氧、水分敏感的冻干制剂，通常在瓶内是负压的，并且有些药品还有充氮保护。药品在临床使用时，如果胶塞的自密封性能欠佳，环境中的氧和水分子会很容易随空气经针穿刺后留下的孔道进入瓶内，并且也会有被微生物污染的潜在风险。该指标是考察胶塞在经三次不同位置穿刺后的密封性能，也是间接衡量橡胶弹性体经硫化交联后橡胶制品的回弹能力。

胶塞和容器密合性与自密封性作为胶塞的物理性能指标，与其配方中的成分密切相关，若无机填料含量过高，则会使胶塞的自密封性能下降。

目前ＳＦＤＡ颁发的两个卤化丁基橡胶塞的试行标准中，只对抗生素瓶用胶塞提出了“胶塞和容器密合性”与“自密封性”控制指标要求，基于对以上指标设置原因的理解和分析，笔者认为，输液瓶用胶塞同样有设立该指标的必要。

穿剌力、密封性与穿剌器保持性

穿刺力即药品临床使用上注射针穿刺胶塞的难易程度。胶塞的密封性与穿刺器保持性质量指标，是根据输液产品临床使用的特点设立的，对抗生素瓶用胶塞则无须要求。输液产品在临床使用时需倒置，试行标准要求在４小时内的输液过程中，胶塞穿刺部位无药液泄漏，同时要求穿刺器在０．５ｋｇ负荷下不会从胶塞上脱落。

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